Вони крихітні, яскраві й на перший погляд майже іграшкові. Неоново-сині, жовто-чорні, помаранчеві або червоні жаби з тропічних лісів Південної Америки здаються створіннями, створеними для дитячої книжки. Але їхнє забарвлення насправді означає зовсім інше повідомлення: «Не їж мене».
Так працює апосематизм — попереджувальне забарвлення, яке сигналізує хижакові про небезпеку. Дереволази (Dendrobatidae) стали одними з найвідоміших отруйних амфібій світу саме завдяки поєднанню яскравої зовнішності та незвичайної хімічної зброї.
Але найцікавіше починається тоді, коли ми заглядаємо під шкіру цієї маленької жаби. Там можна знайти десятки різноманітних алкалоїдів — речовин, здатних впливати на нервову систему, м’язи та серцево-судинну систему. Серед них особливе місце посідають батрахотоксини та епібaтидин.
І хоча обидві назви пов’язані з отруйними жабами, їх не слід плутати.
Маленька жаба — велика хімічна лабораторія
Шкірні залози дереволазів можуть накопичувати надзвичайно різноманітний набір алкалоїдів. Дослідники описали вже понад 800 алкалоїдів амфібіальної шкіри, причому значна частина таких речовин надходить до жаб разом із їжею — насамперед із дрібними членистоногими.
Саме тому токсичність жаби не обов’язково є незмінною властивістю її виду. Раціон має величезне значення.
Це стало особливо очевидним у дослідах із жабами роду Phyllobates. Дикі особини можуть накопичувати батрахотоксини у значних кількостях, тоді як жаби, вирощені в неволі на іншому раціоні, поступово втрачають токсичність. У потомства, вирощеного в неволі, батрахотоксини взагалі не виявляли.
Тобто в певному сенсі отруйність цієї жаби залежить не тільки від її генів, а й від того, що вона їсть у своєму екосистемному середовищі.
Батрахотоксин: справжня «зброя» дротикових жаб
Коли говорять про найнебезпечнішу жабу світу, найчастіше згадують жахливого листолаза (Phyllobates terribilis).
У шкірі представників роду Phyllobates містяться батрахотоксини — надзвичайно потужні стероїдні алкалоїди. Найбільші їхні концентрації характерні саме для P. terribilis.
Механізм їхньої дії принципово відрізняється від дії епібатидину.
Батрахотоксин впливає на потенціалзалежні натрієві канали нервових і м’язових клітин. Він порушує нормальне функціонування цих каналів, через що електрична активність клітин виходить з-під контролю. Наслідком можуть бути порушення роботи нервової системи, м’язів і серця.
Саме ці жаби пов’язуються з традиційним використанням шкірних секретів для отруєння мисливських дротиків у деяких корінних народів Колумбії. Важливо, однак, не переносити цю характеристику на всіх представників родини Dendrobatidae: не кожен яскравий дереволаз містить батрахотоксин.
А тепер — епібaтидин
Епібaтидин — зовсім інша історія.
Це хлорвмісний алкалоїд із формулою C₁₁H₁₃ClN₂, який привернув увагу хіміків та нейробіологів через надзвичайно потужну дію на нервову систему.
Його природним джерелом вважається еквадорський дереволаз Epipedobates anthonyi — вид, який у старішій літературі фігурував під назвою Epipedobates tricolor. Епібaтидин уперше був досліджений Джоном Дейлі та його колегами після роботи з екстрактами шкіри цих жаб.
І тут починається одна з найцікавіших історій у природній хімії.
У шкірі жаби міститься надзвичайно мала кількість цієї речовини. Природного матеріалу було настільки мало, що встановлення молекулярної структури стало серйозною хімічною проблемою. Остаточне встановлення структури відбулося на початку 1990-х років.
Молекула виявилася незвичайною: у ній поєднані хлорпіридиновий фрагмент та жорстка азабіциклічна структура.
Для хіміка це цікава молекула. Для нейробіолога — ще цікавіша.
Серед відомих синтетичних підходів особливе місце посідають енантіоселективний синтез, описаний Е. Дж. Корі, а також методи Брока, Хуанга та Шеня, Клейтона та Регана.Різні стратегії синтезу використовують різні способи формування характерної для епібатидину 7-азабіцикло[2.2.1]гептанової системи. Серед них важливу роль відіграють реакції Дільса—Альдера та інші підходи до стереоконтрольованого формування місткової структури молекули.
Розвиток синтетичної хімії епібатидину дав змогу отримувати не лише сам природний алкалоїд, а й його енантіомери та численні структурні аналоги. Це відкрило можливість детально досліджувати залежність між будовою молекули та її взаємодією з нікотиновими ацетилхоліновими рецепторами.
Отрута, яка одночасно виявилася надзвичайно сильним знеболювальним
Епібaтидин діє не так, як морфін.
Морфін працює переважно через опіоїдні рецептори. Епібaтидин натомість є потужним агоністом нікотинових ацетилхолінових рецепторів (nAChR) — білків, які відіграють ключову роль у передачі сигналів у нервовій системі.
І тут виникає парадокс.
Речовина, яка може бути смертельно токсичною, одночасно демонструвала надзвичайно сильний знеболювальний ефект у лабораторних моделях. У дослідженнях її анальгетична активність оцінювалася приблизно у 200–400 разів вищою за морфін залежно від моделі та способу порівняння.
Саме це зробило епібaтидин сенсацією фармакології.
Але виникла проблема: надзвичайно потужна дія не означає, що речовина придатна як ліки.
Епібaтидин взаємодіє з різними підтипами нікотинових рецепторів. Через це межа між бажаною фармакологічною дією та токсичними ефектами виявилася надто вузькою. Саме токсичність фактично закрила шлях до використання чистого епібaтидину як лікарського препарату.
Чому епібaтидин може бути смертельно небезпечним?
Нікотинові ацетилхолінові рецептори є не тільки в мозку.
Вони беруть участь у роботі периферичної нервової системи та нервово-м’язової передачі. Тому надмірна стимуляція різних підтипів рецепторів може спричиняти складну комбінацію неврологічних і вегетативних ефектів.
Залежно від рецепторних систем та дози можуть виникати:
– тремор і судоми;
– порушення роботи вегетативної нервової системи;
– серцево-судинні розлади;
– порушення нервово-м’язової передачі;
– параліч дихальної мускулатури.
Саме неселективність щодо різних нікотинових рецепторів стала однією з головних перешкод для створення препарату на основі самої молекули епібaтидину.
Найдивовижніше: жаба сама не «боїться» власної отрути
Для токсичної тварини недостатньо просто отримати отруту.
Потрібно ще й не загинути від неї самій.
У дереволазів сформувалися молекулярні механізми стійкості до токсинів. Для епібaтидину дослідники виявили зміни в нікотинових ацетилхолінових рецепторах, які знижують чутливість рецепторів до токсину, не позбавляючи їх нормальної функції.
Це прекрасний приклад еволюційної «гонки озброєнь»: їжа → токсин → рецептор → мутація → стійкість.
Жаба накопичує хімічну зброю, а її нервова система поступово пристосовується до того, щоб ця зброя не вбила її саму.
Чому «отруйна жаба» — не зовсім правильний опис
Є важливий нюанс у термінології.
Дереволазів часто називають «отруйними жабами», але в науковому сенсі їхня хімічна зброя значною мірою є секвестрованою — тобто отриманою з навколишнього середовища, переважно з їжі, а потім накопиченою в шкірі.
Особливо добре це продемонстровано для батрахотоксинів: у неволі при зміні раціону їхній рівень знижується, а в потомства, вирощеного в неволі, батрахотоксини можуть бути відсутні.
Для епібатидину ситуація складніша: його природне джерело серед членистоногих досі не встановлене так само впевнено, як деякі джерела інших жаб’ячих алкалоїдів.
Тому твердження «жаба їсть отруйних мурах — і саме так отримує епібaтидин» було б надто категоричним.
Від смертельної молекули до потенційних ліків
Історія епібaтидину показує, як токсин із природи може стати не ліками, а підказкою для фармацевтичної хімії.
Вчені почали створювати аналоги молекули, намагаючись зберегти її здатність впливати на рецептори, пов’язані зі знеболенням, але позбутися небезпечної дії на периферичні рецептори.
Одним із найбільш відомих напрямів став ABT-594 (тебаніклін). Він був розроблений як неопіоїдний знеболювальний препарат на основі принципів, які дослідники отримали завдяки вивченню епібaтидину.
Клінічні дослідження показали, що така стратегія може давати знеболювальний ефект, але побічні явища стали серйозною проблемою. У результаті епібатидин залишився насамперед інструментом для дослідження нікотинових рецепторів та фармакологічним «шаблоном» для пошуку нових молекул.
Епібaтидин і наука про мозок
Сьогодні значення цієї молекули далеко не обмежується історією отруйної жаби.
Епібaтидин та його похідні допомогли вченим досліджувати нікотинові ацетилхолінові рецептори — одну з важливих систем нервової передачі.
Радіомічені похідні використовувалися для дослідження розподілу таких рецепторів у мозку, а структура епібaтидину стала важливою моделлю для створення нових лігандів і вивчення взаємодії молекул із рецепторами.
Іншими словами, маленька жаба дала хімікам молекулу, яка стала своєрідним «ліхтариком» для дослідження нервової системи.
| Речовина | Пов’язана жаба | Основна мішень | Головна особливість |
|---|---|---|---|
| Батрахотоксин | Phyllobates, особливо P. terribilis | Потенціалзалежні натрієві канали | Надзвичайно потужний токсин, пов’язаний із традиційним використанням отруєних дротиків |
| Епібатидин | Epipedobates anthonyi (у старій літературі E. tricolor) | Нікотинові ацетилхолінові рецептори | Надзвичайно потужний неопіоїдний анальгетичний ефект, але висока токсичність |
| Пуміліотоксини та інші алкалоїди | Різні представники родини Dendrobatidae | Різні рецептори та іонні канали нервової системи | Велике різноманіття природних алкалоїдів із різними біологічними ефектами |
Дослідження хімії дереволазів показують, що їхня шкіра — це не «одна отрута», а справжній комбінований арсенал із десятків класів молекул.
Найбільший парадокс дереволазів
Мабуть, найцікавіше в цих жабах навіть не те, що вони можуть бути смертельно токсичними.
А те, що одна й та сама еволюційна історія привела одразу до трьох дивовижних речей: жаба отримала хімічний захист → хімік знайшов у ньому унікальну молекулу → нейробіолог отримав інструмент для вивчення мозку.
Епібaтидин не став ліками. Батрахотоксин також не перетворився на безпечний препарат. Проте обидві речовини показали, наскільки багато інформації про роботу нервової системи може бути заховано в організмі крихітної тропічної жаби.
І саме тому дереволази цікаві не лише тераріумістам.
Для біологів це приклад еволюції хімічного захисту.
Для хіміків — джерело унікальних природних молекул.
Для фармакологів — підказка для створення нових ліків.
А для самої жаби все набагато простіше: яскраве забарвлення — це попередження, а її шкіра — остання причина, через яку хижакові варто передумати. Джерело